Effetti collaterali della vita (II)

 

Fabio Fantini

 

Tra i virus e i loro ospiti è in corso una battaglia evolutiva che dura, senza esclusione di colpi, da almeno tre miliardi di anni. A volere sintetizzare questa battaglia con una frase a effetto, si potrebbe scrivere «Virus contro tutti», perché nel termine ospiti rientrano praticamente tutti i sistemi viventi.

L’infezione virale rappresenta una specie di corto circuito metabolico. Infatti, l’informazione biologica virale produce copie fisiche di se stessa senza provvedere ai processi di sintesi né di approvvigionamento dei materiali necessari. L’intero processo, che fa a meno della laboriosa fase di produzione delle molecole biologiche, è rapido ed efficace, due aggettivi che sono sinonimo di successo evolutivo. Se non fosse per il non trascurabile dettaglio che i virus hanno bisogno di ospiti dotati di metabolismo, la biosfera potrebbe tranquillamente essere costituita di soli virus.

Archebatteri e batteri, piante e animali, protisti e funghi non sono rimasti passivi di fronte alle aggressioni virali e tutti hanno evoluto strategie di difesa. Gli organismi pluricellulari hanno sviluppato contro gli agenti patogeni una difesa sistemica che prende il nome di immunità. L’aspetto sostanziale della difesa immunitaria consiste nella distinzione tra sé e non sé, una distinzione che avviene a diversi livelli e con diversi gradi di accuratezza, ma che è in ogni caso basata sul riconoscimento della individualità delle macromolecole eteropolimeriche, in particolare delle proteine.

Nei vertebrati, il cui sistema immunitario merita probabilmente il primo posto nella classifica della complessità e dell’efficienza, le difese dai patogeni sono affidate a due livelli di intervento. Il primo livello è rappresentato dall’immunità chiamata innata, che agisce in modo sempre identico, indipendentemente dal tipo di patogeno incontrato. Si tratta del tipo di risposta immunitaria responsabile, per esempio, dell’arrossamento e del gonfiore che si sviluppano intorno a una escoriazione della pelle (figura 4).

 

Figura 4 – La risposta infiammatoria è attivata da mole- cole segnalatrici, mediatori chimici che provocano l’af- flusso dei fagociti dai vasi sanguigni. I fagociti attacca- no, senza distinzione e con modesta efficienza tutto ciò che individuano come non sé.

Il secondo livello consiste nell’immunità chiamata specifica, in grado di reagire in modo particolare e determinato nei confronti di uno specifico agente patogeno. È il tipo di risposta immunitaria che ci consente di debellare un’infezione dopo un periodo più o meno lungo di malattia e che può essere sollecitata dai vaccini o aiutata dai sieri.

Non intendo sovraffaticare il lettore con analitiche descrizioni del sistema immunitario, mi limiterò a descrivere le diverse modalità di azione dei due livelli di risposta immunitaria attraverso una metafora. Immaginiamo di essere infastiditi da un moscerino che ci svolazza intorno. Un modo di allontanarlo consiste nell’agitare un braccio nelle vicinanze del punto in cui percepiamo il fastidioso ronzio, magari senza guardare con attenzione, perché non vogliamo distrarci da qualche altra attività per noi più importante. La risposta fornita in questo caso è generica e non ben mirata, ma può essere utile per allontanare il moscerino e magari anche qualche altro insetto ronzante nei dintorni. Un modo più efficace, anche se più impegnativo, di eliminare il fastidio consiste nel concentrarci sul moscerino, seguirne il volo per qualche secondo in modo da prevederne la futura posizione e poi comprimerlo violentemente con un energico battito di mani. Questa volta si tratta di un’azione specificamente mirata, più impegnativa dal punto di vista delle risorse impiegate ma anche con maggiori probabilità di successo duraturo.

L’immunità specifica di fatto «prende di mira» il proprio obiettivo, che d’ora in poi chiamerò con il nome usato in immunologia, cioè antigene, e produce proteine adatte a contrastarlo. Per attenerci ancora alla terminologia immunologica, queste proteine sono gli anticorpi.

Il sistema immunitario deve essere preparato ad affrontare qualsiasi antigene con la produzione dell’anticorpo specifico.Non pensate, però, che ciò implichi la presenza, nelle cellule del sistema immunitario, di un repertorio completo di ogni possibile antigene, con l’indicazione del relativo anticorpo da produrre quando lo si incontra. Si tratterebbe di una strategia apparentemente semplice, un po’ come consultare alla voce «Risoluzione di problemi» il manuale di istruzioni di un apparecchio che non funziona: cercheremmo nell’elenco delle possibili disfunzioni quella che corrisponde al nostro problema e adotteremmo la procedura consigliata. Nelle cellule del sistema immunitario non va però così, anche perché la varietà degli antigeni possibili è sconfinata. L’immagazzinamento dell’informazione necessaria per codificare tutti i possibili anticorpi richiederebbe una quantità di memoria che eccede largamente quella disponibile nel nostro genoma, una miseria di circa 2 GB. E tenete presente quante altre cose occorre fare, con l’informazione contenuta nel DNA, oltre che essere preparati a contrastare gli antigeni.

Se non si può essere istruiti in anticipo, c’è una sola alternativa: apprendere. Infatti, ogni volta che il sistema immunitario entra in contatto con un antigene, inizia una frenetica produzione casuale di anticorpi di tanti tipi diversi, fino a che non si riesce a produrre un anticorpo competente, capace di reagire con l’antigene. La cellula che produce l’anticorpo competente forma copie di se stessa, cioè un clone di cellule tutte uguali che sfornano senza interruzione l’anticorpo adatto. 

Per l’agente patogeno a questo punto è finita, si potrà pensare fregandosi le mani. Sì e no, dipende da un paio di dettagli: quanto tempo è stato impiegato per produrre l’anticorpo competente e quanti danni ha fatto l’aggressore nel frattempo. Ogni infezione rappresenta per il sistema immunitario una frenetica lotta contro il tempo, una corsa che costituisce spesso una vera e propria questione di vita o di morte. Farmaci antibiotici e antivirali spostano l’equilibrio di questa lotta a nostro favore, perché interferiscono con i processi riproduttivi di batteri e virus, rallentano la loro moltiplicazione e ci permettono di avere più tempo per rispondere in modo adeguato.

 

 

 

 

Figura 5 – Gli anticorpi sono formati da catene proteiche co- dificate da tratti del cromosoma 14. Le cellule emopoietiche progenitrici dei linfociti, cellule della difesa immunitaria spe- cifica, possiedono l’intero repertorio di segmenti di DNA impiegabili nella sintesi degli anticorpi, indicati in figura con le sigle indicizzate V, D, J, C. Durante il processo di matu- razione avviene la selezione casuale di alcuni di questi se- gmenti, avvicinati grazie a rimaneggiamenti del DNA a for- mare una sequenza continua che, trascritta e maturata, è tradotta in una sequenza polipeptidica con caratteristiche originali, diverse da cellula a cellula. Ogni anticorpo è atti- vo solo nei confronti di antigeni che si adattino esattamente  alla sua struttura.

L’immunità specifica consiste di un sistema di difesa tanto intelligente quanto i più sofisticati programmi di Intelligenza Artificiale di cui attualmente possiamo disporre. È infatti capace di produrre un repertorio quasi illimitato di anticorpi specifici grazie a processi selettivi basati su tentativi ed errori. Ma non basta, proprio come un elaborato software di IA il nostro sistema immunitario è capace di apprendere, perché tiene memoria degli incontri precedenti e, nel caso in cui un agente patogeno già noto penetri di nuovo nel nostro organismo, sa rispondere con moltiplicata rapidità e intensità. Mi permetto una nota marginale: trenta anni fa avrei potuto usare il sistema immunitario come metafora per spiegare il funzionamento dell’IA, mentre oggi faccio esattamente il contrario. Segno dei tempi!

Il modo in cui il sistema immunitario è capace di elaborare difese contro ogni possibile antigene fa ricorso alla capacità combinatoria di alcuni tratti del genoma. La presenza di un antigene causa la produzione di molte cellule produttrici di anticorpi, i linfociti. In ogni linfocita alcuni tratti mobili del DNA si assemblano casualmente per ottenere una fra le tante possibili combinazioni, che poi sono trascritte e tradotte con la produzione di una enorme varietà di anticorpi diversi. Il riarrangiamento casuale dei tratti del genoma che codificano per gli anticorpi è paragonabile al rimescolamento di un mazzo di carte, che ogni volta produce una sequenza diversa dalle altre (figura 5).

 

È intuibile che una difesa immunitaria articolata e complessa come quella dei vertebrati non può essere attuata da organismi unicellulari. Ciò non significa, però, che gli organismi unicellulari siano alla mercé dei virus. Rivolgerò la mia attenzione, e spero anche quella dei lettori, alle difese antivirali dei batteri, perché questi organismi hanno perfezionato un sistema di difesa diretto e radicale, non privo a sua volta di imprevisti effetti collaterali per noi umani.

I virus parassiti dei batteri, noti con il nome di batteriofagi, sono combattuti da una importante classe di proteine batteriche, gli enzimi di restrizione. Si tratta di enzimi idrolitici appartenenti al gruppo delle endonucleasi, che scindono i legami tra nucleotidi dello stesso filamento in entrambi i filamenti del DNA. In termini più semplici, tagliano la doppia elica del DNA in corrispondenza di particolari sequenze nucleotidiche (figura 6A). Le sforbiciate degli enzimi di restrizione al DNA virale sono un intuibile impedimento al completamento del ciclo riproduttivo del virus, che viene così messo in condizioni di non nuocere. Il DNA batterico, accenno di fretta e solo per scrupolo, è protetto dall’azione delle endonucleasi grazie alla metilazione di eventuali sequenze identiche a quelle oggetto dell’attacco degli enzimi di restrizione prodotti nella cellula (figura 6B).

 

Per tornare al tema degli effetti collaterali, la scoperta delle endonucleasi ha permesso ai biologi di entrare in possesso di forbici molecolari, capaci di aprire il DNA in corrispondenza di determinate sequenze nucleotidiche. Il taglio del doppio filamento apre la strada per ardite operazioni di copia e incolla molecolari. È sufficiente mettere a contatto i frammenti ristretti con un tratto di DNA estraneo, contenente uno o più geni che si desidera aggiungere al genoma. Se si ha l’avvertenza di fare partecipare all’incontro enzimi del gruppo delle ligasi, il DNA estraneo forma legami con le estremità prodotte dall’enzima di restrizione e le connette, come una sorta di ponte. In questo modo, dopo avere aperto la doppia elica originaria, si inserisce un gene estraneo e, infine, le estremità dell’apertura sono di nuovo connesse.

Reinserito nella cellula di provenienza, il DNA così ottenuto riprenderà a funzionare come se nulla fosse stato, aggiungendo l’espressione dei nuovi geni a quella dei geni propri dell’inconsapevole cellula. In una delle l’applicazioni più note di questa tecnica, la produzione industriale di insulina è garantita da stuoli di cellule batteriche ingegnerizzate, nel cui genoma è stato inserito il gene dell’insulina umana. Una versione aggiornata e in scala ridotta della pirateria virale, si potrebbe pensare, che noi umani chiamiamo tecnica del DNA ricombinante, incuranti di avere plagiato virus e batteri senza neanche citarli. Dai virus, infatti, abbiamo copiato l’idea di inserire frammenti di DNA estraneo nel DNA delle cellule ospiti; dai batteri abbiamo imparato a usare enzimi di restrizione capaci di tagliare il DNA e di lasciare estremità adesive, alle quali si può legare DNA estraneo, opportunamente preparato.

A volere essere pignoli, si potrebbe ricordare un secondo effetto collaterale degli enzimi di restrizione, forse meno rilevante per l’umanità in generale ma di qualche interesse per i signori Werner Arber, Daniel Nathans e Hamilton Smith. Sono questi, infatti, i tre ricercatori cui, nel 1978, fu attribuito il Premio Nobel per la medicina in virtù della scoperta degli enzimi di restrizione.

 

Nel corso della propria esistenza, ciascuno di noi conduce una battaglia permanente contro i virus. Le armi con cui la battaglia è condotta sono chimiche, ma dietro la produzione di queste armi c’è una lotta ancora più fondamentale, che si basa sull’informazione biologica. Grazie alle istruzioni codificate nel loro acido nucleico, i virus producono proteine capaci di aderire ai recettori sulla superficie delle nostre cellule. I nostri linfociti, d’altra parte, costruiscono anticorpi capaci di individuare le proteine virali e di segnalare le cellule infettate ad altri linfociti cui è stato assegnato l’esplicito nome di linfociti killer, una denominazione che rende superflua ogni ulteriore descrizione della loro funzione.

Le battaglie di cui leggiamo nei trattati di storia finiscono, in tempi più o meno brevi, con la vittoria dell’uno o dell’altro dei contendenti. La battaglia tra i virus e i loro ospiti continua senza vincitori né vinti da tempi immemorabili e non dà segno di volgere al termine. Prima di chiederci quali condottieri e quali eserciti sarebbero capaci di sostenere uno sforzo bellico così prolungato, faremmo meglio a riflettere su quanto la metafora della battaglia, per quanto suggestiva e coinvolgente, sia appropriata.

 

Figura 6 – (A), l’enzima di restrizione EcoR1 (sigla che rimanda alla specie batteria da cui fu isolato, Escherichia coli), taglia il DNA estraneo, presumibilmente virale, in corrispondenza della sequenza GAATTC (verso 5’ ––>3’, come indicato dai numeri con apici), cui corrisponde la sequenza CTTAAG nel filamento complementare. Il legame bersaglio di EcoR1 è quello tra G e A, pertanto le estremità che si producono sono sfalsate, hanno cioè una breve sequenza sporgente a filamento singolo, capace di legarsi in seguito a un opportuno filamento complementare. (B), il DNA batterico contenente la stessa sequenza attaccata da EcoR1 può essere protetto dalla restrizione mediante l’aggiunta di un gruppo metile al nucleotide adenosinico, con una reazione catalizzata dall’enzima metilasi.

Come tutte le relazioni nella biosfera, anche quella tra virus e loro ospiti agisce su molti piani diversi e implica aspetti così differenziati e articolati che sarebbe riduttivo valutarla solo dal punto di vista del mors tua vita mea. La biologia ha un termine adatto per descrivere situazioni del genere: coevoluzione. Ciascuno dei gruppi di organismi che partecipano alla relazione influenza l’evoluzione dell’altro e ne è reciprocamente influenzato. Sul versante degli ospiti la selezione naturale favorisce la sopravvivenza degli individui dotati del sistema immunitario più pronto a controbattere le infezioni più comuni, cioè dotato dei tratti genici mobili capaci di produrre rapidamente le combinazioni corrispondenti alle difese efficaci. Sul versante dei virus, la selezione naturale favorisce la riproduzione degli individui capaci di eludere o sopraffare le difese immunitarie.Lo stesso meccanismo della selezione naturale, che favorisce negli ospiti la capacità di eliminare gli agenti infettivi, è responsabile dell’evoluzione di virus sempre più efficienti nel trasmettersi da un ospite all’altro e nel sorprendere le difese immunitarie dell’ospite. Chi si ferma, sempre in termini evolutivi, è perduto. Occorre cambiare rapidamente, sostituire l’ultimo «modello» con un «modello» ancora più recente e così via senza un attimo di pausa. L'evoluzione non è questione di progresso quanto di cambiamento e continuo adattamento finalizzato alla massima efficienza. Per descrivere la dinamica relazione che caratterizza gli ubiquitari fenomeni coevolutivi, alla fine del secolo scorso il biologo inglese Matt Ridley ricorse alla metafora della Regina Rossa, che nel libro di Lewis Carroll Attraverso lo specchio, scritto come seguito di Alice nel Paese delle Meraviglie, correva all'impazzata trascinando Alice con sé per rimanere sempre nello stesso posto (figura 7).

 

La chiave per rimanere a galla nel flusso inarrestabile dei fenomeni coevolutivi è la diversificazione biochimica, che a sua volta, dipende dalla diversificazione dell’informazione biologica che la produce. La diversificazione dell’informazione biologica è ottenuta dai virus con la rapidità e la prolificità della riproduzione, grazie alla facilità con la quale si verificano mutazioni casuali del genoma.

 

La riproduzione virale richiede poche ore o pochi giorni e origina un grande numero di discendenti, ciascuno dei quali può leggermente differire dagli altri. Se la battaglia si giocasse sul piano della sola variabilità legata alla riproduzione, non ci sarebbe storia, visto che gli ospiti dei virus, e i vertebrati in particolare, si riproducono con ritmi molto più blandi. Prima ancora di arrivare all’evoluzione dei sistemi immunitari, capaci di

 

Figura 7 – Ecco come Sir John Tenniel, che illustrò  Attraverso lo specchio nel 1871, aveva immaginato la Regina Rossa mentre trascina Alice in una corsa a perdifiato per rimanere nello stesso posto.

produrre una caleidoscopica varietà di combinazioni genetiche nella parte del genoma che codifica la produzione degli anticorpi, i nostri lontani antenati unicellulari di oltre un miliardo di anni fa avevano già evoluto un efficace adattamento capace di garantire una maggiore variabilità dei discendenti. Questo adattamento consisteva nel rimescolare il genoma con quello di un altro individuo compatibile, per trasmettere ai discendenti un genoma diverso da quello di entrambi i genitori e anche diverso da discendente a discendente. Si tratta, come facilmente intuibile, della riproduzione sessuata, che si sarebbe affermata nella maggior parte delle specie eucariotiche, compreso quel ramo di cui noi facciamo parte.

La riproduzione sessuata e il sesso con tutte le sue implicazioni evolutive, comprese quelle che lo rendono così invogliante, rappresenta in fin dei conti una ricaduta secondaria di un effetto collaterale della vita, un effetto collaterale di secondo ordine.

 

Note

 

Figure 4, 5, 6 da Fantini, Monesi, Piazzini, Le grandi idee della biologia, Italo Bovolenta Editore, 2005.

 

Figura 7 da Lewis Carroll, Alice through the looking-glass, Mcmillan, 1871.

 

 

Ringrazio le colleghe di redazione Francesca Civile, Lucia Stelli e Lucia Torricelli per le correzioni e le modifiche che mi hanno suggerito in corso di stesura.